孙福成：从临床角度解读PLATO研究THTINTERPRETATIONOFPLATOSTUDYINCLINLIALPERSPECTIVE医院孙福成
急性冠脉综合征（ACS）再缺血事件的发生会导致患者预后较差，目前针对ACS无论是介入治疗还是抗血小板治疗，都已取得非常突出的进展。
抑制血小板活性的噻吩并吡啶类药物包括两类，一类不可逆抑制二磷酸腺苷ADPP2Y12受体活性，如氯吡格雷、普拉格雷等。其中，氯吡格雷由于在体内需经肝脏代谢，导致起效延迟，作用终止缓慢，血小板抑制不完全除此之外，由于患者血小板抑制的水平不同，氯吡格雷抗血小板效果的个体差异也显著。
另一类则为可逆结合的ADPP2Y12受体抑制剂，例如替格瑞洛、坎格瑞洛等。替格瑞洛停药后，血小板活性迅速恢复，这种特性能够使需要急诊手术的患者受益，同时可以提供更加稳定的血药浓度，对于那些可诱导快速血小板更新合并症的患者（如糖尿病）更有意义。因抗血小板机制不同，使替格瑞洛具两方面优势：一是直接发挥作用，由于为非前体药，替格瑞洛无需代谢活化，可快速产生抑制效应。二是可逆性结合，因此与氯吡格雷相比，更快失去效应。
下面我们简单回顾一下PLATO研究。
1、PLATO研究设计方案：即血小板抑制和患者转归研究，该研究由学术成员和赞助方（阿斯利康公司）代表组成的执行和运作委员会设计、监督且实施。入选了全球43个国家，家中心，18,例患者ACS患者（UA、NSTEMI或STEMI），症状发作24小时内随机分组接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗，替格瑞洛组患者先接受负荷剂量mg，随后的剂量为90mg每日2次，在氯吡格雷组中，未接受过开放标签负荷剂量及随机分组前至少已有5天未用氯吡格雷的患者，先使用mg负荷剂量，随后使用75mg，每日1次；其他患者持续使用75mg，每日1次的维持剂量。所有患者均使用阿司匹林维持剂量75～mg，每日1次。主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血。
2、PLATO主要入选标准：（1）发病24小时内的STEMI或NSTEMI/UA急性冠脉综合征（ACS）患者；（2）对于STEMI患者，需要满足以下2个入选标准：①≥2个相邻导联的ST段持续抬高至少0.1mV，或新发的左束支传导阻滞。②计划行直接PCI。（3）对于NSTE-ACS患者，至少需要满足以下3个标准中的2个：心电图显示有ST段改变，提示缺血；生物标志物试验结果阳性，表明有心肌坏死；下述危险因素之一：年龄≥60岁，既往有心肌梗死或接受过冠脉旁路移植术（CABG），冠状动脉疾病，至少有2支血管有≥50％的狭窄，既往有缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、颈动脉至少50％的狭窄或接受过脑血管血运重建术，糖尿病，外周动脉病，慢性肾功能不全（定义为肌酐清除率＜60mL/min）。
3、主要排除标准：（1）任何使用氯吡格雷的禁忌证。（2）随机分组前24小时内接受了纤维蛋白溶解疗法的治疗。（3）需要口服抗凝药治疗。（4）心动过缓发生风险增加。（5）同时接受一种细胞色素PA强抑制剂或诱导剂的治疗。
4、PLATO疗效结果解析：门诊患者随访1、3、6、9和12个月时，并在治疗结束后1个月进行安全性随访，结果显示疗效优势30天显现，12个月持续增加，与氯吡格雷相比，存在生存获益（图1），无论是否ST段抬高，无论是否侵入性治疗的ACS均能获益，无论何种CYP2C19基因型均能获益，随机前是否使用过氯吡格雷的ACS均能获益。氯吡格雷的里程碑研究CURE显示，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低NSTE-ACS患者心血管死亡。CURRENTOASIS7临床试验中，氯吡格雷剂量加倍，亦未能降低心血管死亡。
5、安全性结果：两组总体出血无显著差异。
6、不良反应：症状多为轻度至中度，多数在早期单次发作，无需停药即可缓解，替格瑞洛对肺功能无不良影响，相关呼吸困难可能与细胞外腺苷水平升高有关，有待进一步验证，研究认为仅2.2％患者的呼吸困难与替格瑞洛治疗相关，如果患者报告出现了新的、持续的、或加重的呼吸困难，那么应该对其进行仔细研究，如果无法耐受，则应停止替格瑞洛治疗。有哮喘和或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。
7、临床总结：PLATO研究入组了广泛的ACS人群，反映真实临床世界，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗ACS患者12个月：显著降低心血管死亡、心梗和卒中的复合终点达16％，显著降低心血管死亡21％和心梗16％，疗效优势30天显现，12个月持续增加，无论何种ACS类型、何种初始治疗策略、何种CYP2C19基因型、之前是否使用过氯吡格雷，使用替格瑞洛均能获益，不增加总体主要出血与危及生命的出血，常见不良反应为呼吸困难；多项指南Ⅰ类推荐（表1）。
与氯吡格雷比较，替格瑞洛对最终的结局是有意义的，特别是其抗血小板作用30天至12个月依然有效，总出血风险并没有明显增加。替格瑞洛作为一个优化抗血小板治疗药物的新选择，临床医师需要结合指南和具体临床情况更多地了解和
患者，男性，64岁。因劳力性胸痛半年，加重2周入院。患者半年前于活动时出现胸痛，为心前区疼痛，每次休息数分钟即缓解，于我院就诊，予药物治疗后症状仍有间断发作。2周前症状再发，部位、性质同前，快步走米左右或提重物即感胸痛，发作频繁，每天均有发作，现为进一步治疗，遂入我院，门诊以“心绞痛”收入我科。既往：高血压病病史30年，血压最高/mmHg，现服用代文80mg每日一次、乐息平4mg每日一次，血压控制可；高脂血症6年，服用可定10mg每日一次；持续性心房颤动20年，5年前行射频消融术，术后仍为房颤，现服用华法林周三、周日各1片，余半片每天；脑梗死5年。入院时查体
P57次／分，BP/80mmHg。心脏：心界不大，房颤律，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。肺脏：双侧呼吸音粗。辅助检查：心脏超声：双房增大，室间隔轻度增厚（约12.3mm），二尖瓣少量反流（轻度），LVEF67％。颈动脉超声：双侧颈总动脉多发粥样硬化斑块形成，内中膜厚度不规则增厚，左侧为著，左侧颈总动脉可见多发强回声及混合回声斑块，最大29.8mm×4mm，面积狭窄率63％，右侧颈动脉窦见大小约16.4mm×4.1mm混合回声斑块，面积狭窄率68％。总胆固醇3.53mmol/L，HDL-c0.97mmol/L，LDL-c2.10mmol/L。诊疗过程
入初步诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定性心绞痛；心律失常，持续性心房颤动；高血压3级（极高危组）；高脂血症等。给予常规双联抗血小板、抗栓及对症、支持治疗。行冠脉造影示（图1、2）：右冠优势型，左冠脉走形区可见重度钙化，LMd可见99％阶段性狭窄，LADp-m可见70％～90％弥漫性狭窄，D1p-m可见70％弥漫性狭窄，LCXp可见70％～90％弥漫性狭窄，前向血流TIMI2级，RCAd可见80％局限性狭窄，RCA向LCA发出侧枝，侧枝血流TIMI3级。提示左主干＋三支病变，患者及家属拒绝行冠脉搭桥手术。遂次日行介入干预LM、LAD、LCX（图3、4），于LADm、LM-LADp、LCXp病变处各植入支架一枚，此后出现室速，给予J电复律，恢复窦性心律。术后心电图提示Ⅰ、aVL、V2～V6导联ST段抬高，考虑急性广泛前壁心肌梗死，转入CCU。而术后心脏超声对照术前呈现节段性室壁运动异常，LVEF48％。病人生命体征平稳，继续冠心病二级预防治疗，给予倍他乐克12.5mg每日一次，余治疗同前。因干预及时，转出前心电图提示整体尚可，病情稳定，但术后第6天凌晨突发胸痛，心电图示Ⅰ、aVL、V4、V5、V6导联ST段均抬高（图5），提示心梗面积较大，且出现完全右束支传导阻滞，立即急诊冠脉造影检查，见支架内血栓影，行血栓抽吸，并置入IABP支持治疗，转入CCU，给予欣维宁，术后病情相对平稳，再灌注损伤恢复，复查心电图心肌受损程度较重（图6），BNP从入院时.3pg/mL升高至pg/mL，补充临床诊断：急性广泛前壁心肌梗死、冠状动脉粥样硬化，心律失常、阵发性心房颤动、心室颤动。之后第一次完善TCG检查，当时服用抗栓药物为阿司匹林mgqd，氯吡格雷75mgqd，监测结果MA值73.7min，CK-R值6.1，CKH-R值5.4，AA类药物抑制率20.1％，ADP类药物抑制率15.7％，MA（ADP）值69.6，提示该患对两种抗血小板药物都不敏感，因此内皮损伤比较严重的情况下血栓事件的发生也是情理之中。遂停用氯吡格雷后联用替格瑞洛90mgbid，再行检查。经过调整药物，病情稳定后未再次发生血栓事件准予出院。
小结
左主干植入支架等高危患者，术前应了解抗血小板治疗效果，以便选择更为有效的药物，对防止术后出现由于抗血小板治疗效果不佳引发的血栓事件可能有一定帮助。
吕树铮教授：急性冠脉综合征，特别是针对缺血事件高风险的患者，应在术前了解患者对药物的反应性。我们知道多数人反对做血小板聚集率监测，其实现在临床中使用指南时太过于本本主义，许多缺乏临床试验证据但确实有意义的内容，则不会出现在临床指南当中。
其实我们可以将这一类内容作为专家共识的C类证据应用于临床，建议根据血小板聚集率的证据来选择药物，这样也更容易让患者接受。事实上，我们针对病例的讨论无法构成临床试验的个例。当患者的血小板聚集率20％左右，但血栓出现的比例未必是20％。目前氯吡格雷抵抗的发生率可能约20％，但真正出现血栓事件的大约在2％～3％。倘若这类患者是左主干狭窄，氯吡格雷抵抗则可能增加死亡率。因此，我们建议高危患者在术前检测血小板聚集率，根据情况调整用药，这是十分有必要的！
杨勇：PCI术后急性支架血栓形成应用替格瑞洛一例ACASEOFACUTESTENTTHROMBOSISAFTERPCI中国人医院杨勇病史摘要
患者，男性，54岁，因“活动后胸痛3天，加重2小时”入院。既往：高血压病史2年，血压最高/mmHg，规律服用左旋氨氯地平，未规律监测血压，发现血脂升高3年，否认糖尿病病史。入院时查体
双肺呼吸音略粗，可闻及少量湿性啰音，双下肢无水肿。辅助检查：心肌标志物：Myo81.8ng/mL；CK-MB：2.4ng/mL；TnI0.32ng/mL；BNP37.3pg/mL；血生化：TG2.38mmol/L，LDL-c3.68mmol/L，TC5.80mmol/L；急诊心电图示：V2、V3、V4导联ST段抬高；急诊行冠脉造影术：前降支中段、对角支开口99％次全闭塞，回旋支轻度动脉硬化，未见明显狭窄，右冠状动脉近中段80％狭窄（图1、2）。
诊治过程
初步诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病，急性前壁心肌梗死，心功能KillipⅡ级；高血压病2级（极高危险组）；高脂血症；反流性食管炎。行介入治疗（图3、4）提示在前降支中段是罪犯病变，考虑可能为饮酒后出现斑块破裂，局部内皮破损，血小板聚集所致血栓形成，术中进行血栓抽吸，前向血流恢复，前降支中段余留99％残余狭窄，经球囊扩张后，前降支中段植入支架1枚，考虑前降支近端有一个溃疡型斑块，可能为不稳定斑块，遂前降支近段植入支架一枚，术后心电图示V2、V3、V4导联ST段抬高逐渐回落，后期抗凝治疗策略：择期PCI右冠状动脉闭塞治疗，围手术期强化药物治疗。
STEMI患者围手术期的抗血小板治疗是非常重要的环节，如何强有效控制血小板聚集，减少围手术期再血栓事件发生，是PCI术者需要考虑的重点之一。急诊入院当天给予替格瑞洛负荷剂量mg，病情稳定后改为90mgbid，并联合应用阿司匹林mgqd，阿托伐他汀40mg每日1次口服，皮下注射低分子肝素钠1mg/kg（60mg）1/12h，单硝酸异山梨酯缓释片60mg口服，替罗非班6mL/H泵入，维持应用48小时。血小板等检查结果：血小板比浊法测定示凝血功能正常；MA是62.8％，显示血小板功能正常，血小板聚集率96.7％，ADP抑制率97.3％。表明在阿司匹林联用替格瑞洛的情况下血小板聚集率受控制的情况达标。
总结：
替格瑞洛强效抗血小板凝集作用考虑可能源于其化学结构为可逆结合的（ADP）P2Y12受体抑制剂，不经过肝脏代谢，本身发挥抗血小板作用比较快，适于急诊早期干预用药，另外它起效快，无明显基因代谢异常，PLATO研究表明相对氯吡格雷有明显优势，特别是STEMI患者，随访12个月后优势更明显，且显著降低拟行直接PCISTEMI患者的心血管事件风险。根据年ESC发布的STEMI指南：PCI围手术期抗血小板，推荐口服或静脉（当不能口服时）使用阿司匹林。（Ⅰ，B），推荐在阿司匹林基础上使用ADP受体拮抗剂。（Ⅰ，A）。可选择替格瑞洛：（Ⅰ，B）；普拉格雷：用于未使用过氯吡格雷、无脑卒中或TIA史，年龄＜75岁的患者。（Ⅰ，B）；氯吡格雷：特别是无法使用普拉格雷或替格瑞洛或存在禁忌时（Ⅰ，C）。
由于替格瑞洛特殊的药理学特性，适用不同类型的（特殊）人群，临床医师应依据指南为STEMI患者选择合理的抗栓治疗方案。另外，我们应客观地看待药物的有效性及安全性，通过临床实践不断加深对药物的理解和认识，思考“氯吡格雷”模式是否适用于新型抗血小板药物。对于氯吡格雷无应答的患者，参考指南的要求，可以推荐患者进行血小板聚集率的检查。综上所述，抗栓的同时必然会带来出血风险的增加，替格瑞洛进入国内市场时间不长，对于临床使用的经验仍在积累当中，临床医师应掌握好相关的适应证。
现场提问：目前对于氯吡格雷抵抗的相关研究，特别是基因多态性的研究，是否还有实际的意义？
吕树铮教授：替格瑞洛是首个可逆结合的、直接起效、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，基因的多态性并不影响替格瑞洛的药效学和药代动力学。这就涉及一个问题：由于是可逆性结合，需要每天口服两次，那为何拟行外科手术时也需要维持停药5～7天？并不比氯吡格雷停药的时间短。其原因在于替格瑞洛有一部分不经过肝脏代谢和受体结合，另一部分经肝代谢转换后和受体结合的部分不可逆。若漏服一次没影响，之后按正常时间、剂量继续服用即可。它和氯吡格雷停药时间相当。但它的优势是起效快，特别对于高危患者很有效。
杨新春教授：有资料显示，替格瑞洛中ADP激活物质还存在竞争性解离的问题，但这方面研究资料比较少，停药时间若考虑解离受竞争性物质的因素可能也有关系，其机制十分复杂。这个药物的出现，为急诊急性血栓事件的发生提供了非常好的武器，它不受基因影响，氯吡格雷低反应的情况下选择这个药物会显著起效。
杨勇医师：患者选择倍林达的时候会有费用顾虑，若患者坚持服用氯吡格雷，氯吡格雷对这类人群基因型的用药指导，在实际研究中是否有意义和价值？
杨新春教授：首先，价格不是是否使用倍林达最主要原因。基因检测是有价值的，但对于临床实用价值不高，基因的多态性和血栓之间是有关系但非必然，最终体现是临床价值。基因突变率大约为20％～30％，但临床试验中可能没这么高。血栓事件和氯吡格雷低反应之间尚没有很明确的对等关系，这种情况下基因检测用在临床中实用价值不高。可作为研究趋势进行参考和辅助，但不是必备的条件。
杨勇医师：STEMI患者往往存在多支血管病变等问题，分次PCI术之间如何把握时间间隔？临床中如何决策？
吕树铮教授：药物和手术的临床试验存在很大的差异。介入手术牵涉到术者个人的操作因素，许多临床试验尝试过急性心梗处只处理梗死相关血管、稍后处理非梗死相关血管，两者死亡率相差不多，患者受益且减少了费用支出。
目前来看，对于不同的治疗方式，临床试验的结果也各有差异，但抽栓结果都为阴性，手术则变得更为复杂，死亡率和操作者技巧、患者状态等相关，需要非常大的样本量。北京市冠脉介入的死亡率平均不到1％，急诊介入死亡率为2.4％，国际上却为5％～7％。另外，我国急性心梗、介入术后出血死亡率比欧美国家低，病变的复杂程度和介入成功率更高。我国介入医师的技术相对较好，探讨更精细的问题可能会进一步降低死亡率和风险。
测定血小板聚集率的功能后，对于介入手术的成功率更有把握。依据我个人经验，术后最担心心梗后三大并发症，一是心梗后几小时内发生室性心律失常，入院后几乎已经错过最佳治疗时机；二是心梗后10小时～10天发生心脏破裂，因心脏破裂无法制止且超过24小时不主张做PCI；三是心衰及心脏扩大，心肌做功时间增长。如果坏死组织在28天内修复，心电图也提示心肌稳定，这个时机是做PCI的最佳时机，成功率高、死亡率低。
杨新春教授：错过12小时介入干预时机，如有重要的并发症可以避开，这样手术风险相对较低。
孙福成教授：心梗后至少稳定1～3个月，是相对安全的手术时间，不易发生支架内血栓。
吕树铮教授：急性冠脉综合征的成因是不稳定斑块，其定义是脂质核心占血管容积的40％以上，纤维帽子在70μm以下，若此时放支架，会将脂质池中的血栓都挤出来，并发生无复流。抽栓后若残余狭窄不重，可以不放支架，理论上不放支架无复流的发生率更低。建议在急性心梗发生10小时内用带端、侧孔抽栓导管抽吸血栓，这样抽吸更完全，效果更好。
韩玮：替格瑞洛在STEMI直接PCI的应用病例报告ACASEOFTICAGRELOR中国人医院韩玮病史摘要
男性，60岁。因突发胸痛、胸闷7小时入院。既往：高血压病史10年，入院时查体：血压90/60mmHg,双肺底中量湿性啰音。辅助检查：心电图示广泛前壁心肌梗死。诊治过程
急诊抗血小板方案，阿司匹林mg联用波立维mg。急诊CAG（图1）提示三支病变，心功能不全，罪犯血管为LAD，直接行PCI（图2），血栓抽吸，球囊扩张，植入2枚支架并用球囊后扩张，常规抗凝3天，术后6天给予双联抗血小板类药物阿司匹林mg、泰嘉75mg。超声心动图示EF35％，左室扩大，前壁运动消失，CCU治疗3天后转至普通病房。第6天，再次出现持续性胸闷、烦躁、心前区疼痛，心电图示ST段再次抬高，考虑出现亚急性支架内血栓，行血栓抽吸后扩张球囊（图3、4、5、6），术后心电图示ST段逐渐回落。行DAPT和基因型检测，双联抗血小板类药物治疗更换为阿司匹林联用替格瑞洛90mgbid，由于费用问题未做血栓弹力图检测。第二次术后7天出院，随访2个月，无不良事件。
总结
与氯吡格雷不同，倍林达不需细胞色素P的代谢转化（图6），直接与血小板P2Y12受体可逆性结合。相较氯吡格雷，其抗血小板作用起效更快。对稳定性冠心病患者，倍林达快速起效，30分钟IPA达到41％，2小时达到88％。
急诊应用体会：替格瑞洛具有更快、更强、更一致的抗血小板作用；服用更为方便，减少对胃肠道刺激，然而急诊负荷剂量多少尚需研究，和其他抗血小板药物尤其是Ⅱb/Ⅲa合用的安全性。综上所述，在急诊替格瑞洛会成为STEMI病例中的信心之选。
现场提问：所有ACS患者都可以选择阿司匹林联用替格瑞洛双联抗血小板治疗吗？还是应进行出血事件和出血风险指数评估后，排除低危患者？
MichaelFu博士：从指征来看，ACS患者我们推荐使用新一代抗血小板药物，因为新型抗血小板药物能够降低死亡率；但从出血风险来看，新型抗血小板药物的风险程度有多大？目前没有诊断学的证据证明，可以按照出血风险指数的评估来选择用药。如消化道出血仅为轻微出血，关键问题在于出血量及是否为进行性的，不同情况的处理方式也会不同，个人认为依据出血风险来评估是不可取的。
大会总结
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郭静萱教授：通过本次病例分析会的讨论，我们引入了新的概念。一方面，进一步强调了双联抗血小板治疗对高危急性冠脉综合征患者的重要性；同时，将新、旧剂型做了对比。从替格瑞洛的药理学角度，特别是药代动力学方面研究进行了充分讲解。临床医师应权衡药物潜在获益和风险，将更有效、安全的治疗方法尽早应用于患者。
张抒扬教授：我们这次会议探讨了急性冠脉综合征的规范化诊疗和进展。在
